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Hämoblastosen - B- und T-Zell-Lymphome (NHL) -
Indolente (reife) B-Zell-Lymphome - Klassifikation

Indolente (reife) B-Zell-Lymphome

Klassifikation

 

Follikuläres Lymphom

 

Follikuläre Lymphome werden nach dem Anteil der Zentroblasten unterteilt:

 

Grad 1: 0–5 %, Grad 2: 6–15 %, Grad 3a: > 15 %, Grad 3b: 100 %.

 

Grad 1, 2 und 3a stellen den häufigsten indolenten Lymphomtyp dar. Aufgrund der kurativen Möglichkeit der RTx in den limitierten Stadien erfolgen eingehende Staging-Untersuchungen. Das follikuläre Lymphom Grad 3b ist dagegen ein aggressives Lymphom und wird wie ein solches behandelt (s. o.).

 

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)*
Faktoren (jeweils 1 Punkt):

a) Alter > 60 Jahre

b) LDH > Norm

c) Ann-Arbor-Stadium III–IV

d) nodaler Befall von > 4 Stellen

e) Hämoglobin < 12 g/dl

 

Risikogruppen = Summe aller Punkte:

0/1 = niedrig
5- und 10-J-OAS
91 bzw. 71 %

2 = intermediär
5- und 10-J-OAS
78 bzw. 51 %

3–5 = hoch
5- und 10-J-OAS
52 bzw. 36 %

*Der Risiko-Score gilt nur für Pat. mit follikulären Lymphomen bei Diagnosestellung.

 

Therapie

 

Behandlungsgrundsätze

 

  • Stadien I–II mit geringer Tumormasse: Kurative RTx; in Regionen mit eingeschränkter Tolerabilität alternativ AK-Tx (Rituximab, Radioimmuntherapie).
    Bei hoher Tumorlast Tx wie in fortgeschrittenen Stadien, ggf. konsolidierende RTx.
  • Symptomatische Stadien III und IV: Kombinierte ICTx (z. B. BR, R-CHOP) ± Rituximab-Erhaltung erzielt lang anhaltende Remissionen.
  • Asymptomatische Stadien III und IV oder niedrige Tumorlast: „Watch-and-Wait“-Strategie, alternativ in Einzelfällen 4 x Rituximab wöchentlich.

 

Klare Indikationen für Tx-Beginn: Ausgeprägte B-Symptome u/o hämatopoetische Insuffizienz u/o progredientes Lk-Wachstum u/o Bulky disease (Tumormassen > 5 cm), Verdrängungsbeschwerden durch Lk mit/ohne Lymphabflussstörungen oder Hepatosplenomegalie, Autoimmunphänomene (Autoimmunhämolyse, Immunthrombozytopenie), Hyperviskositätssyndrom oder progrediente Polyneuropathie (M. Waldenström).

 

Primäre Therapieoptionen

 

Strahlentherapie: Stadium I, II: Standard ist die IF-RTx (involved field). GRD 24–36 Gy.

 

Im Rahmen der Phase-II-Studie „MIR“ war die Kombination mit Rituximab gleich wirksam wie eine total-nodale Radiatio, aber deutlich besser verträglich. Eine „Low-dose“-IF-RTx (2 x 2 Gy) ist deutlich unterlegen und sollte nur palliativ eingesetzt werden.

 

Chemotherapie: Bei Pat. mit fortgeschrittenen follikulären Lymphomen mit primärer Tx-Indikation wird Rituximab in Kombination mit einer konventionellen CTx (☞ Schema 10–14) eingesetzt.

 

  • R-CHOP sollte bei V. a. Transformation (LDH-Erhöhung) vorgezogen werden.
  • BR erzielt bei indolenten Lymphomen vergleichbare Ansprechraten und signifikant verlängertes PFS bei geringeren NW.
  • R-FC sollte nur bei rein leukämischen Erkrankungen erwogen werden (cave: anhaltende Myelosuppression!).

 

Eine Rituximab-Erhaltungs-Tx alle 2 Mon. über 2 Jahre verbessert das PFS. Bei deutlichem Restbefund kann der radioaktiv markierte Antikörper 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan als Konsolidierung eingesetzt werden.

 

Die autologe SZT ist in der 1st-line-Tx nicht indiziert.

 

Rezidivtherapie

 

Beim follikulären Lymphom nimmt mit zunehmender Dauer der Erkrankung die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in ein sekundär aggressives (hochmalignes) Lymphom zu. Nach 15 Jahren liegt das Risiko bei bis zu 40 %. Rezidive sollten daher histologisch überprüft werden.

 

  • Bei Erstrezidiv (> 24 Mon.): erneut CTx + Rituximab ± Rituximab-Erhaltung oder Radioimmuntherapie).
  • Bei Frührezidiv jüngerer Pat. (< 24 Mon.) Diskussion einer Hochdosis-Konsolidierung mit autologer SZT, im fortgeschrittenen Rezidiv ist individuell eine allogene SZT mit reduzierter Konditionierung möglich (z. B. nach autologer SZT oder bei Pat. mit refraktären Erkrankungen).
  • Bei fortgeschrittenem Rezidiv (älterer) Patienten Diskussion einer Rituximab-Mono-Tx oder Idelalisib (Zulassung für 3rd-line-Tx).

 

Neue Therapieoptionen und Studien

 

In Studien werden CTx-freie 1st-line-Tx und im Rezidiv „targeted“ Ansätze (Idelalisib, Ibrutinib, Lenalidomid; Venetoclax (bisher nur FDA-Zulassung)) in Kombination mit CTx geprüft.

 

Der moAK Obinutuzumab wird in der Behandlung von indolenten NHL als Alternative zu Rituximab geprüft.
Alle Pat. sollen möglichst in Studien behandelt werden (aktuelle Studien siehe Kompetenznetz Maligne Lymphome, http://kml.clinicalsite.org/de).

 

  • Alternative (Phase 2): Obinutuzumab + Ibrutinib oder Idelalisib
  • medically non-fit: Obinutuzumab ± Bendamustin
  • ReBeL (rezidiviertes FL): Rituximab/Lenalidomid ± Bendamustin (ReBeL-Studie)
  • FLAZ (rezidiviertes FL, jüngere Patienten): autologe SZT vs RIT gefolgt von R-Erhaltung

 

M. Waldenström

 

Sonderform des lymphoplasmozytischen Lymphoms, charakterisiert durch eine monoklonale IgM-Paraproteinämie und dadurch bedingte Symptomatik (Hyperviskositätssyndrom, Polyneuropathie u. a.). Hier kann eine Plasmapherese indiziert sein.

 

Internationaler Prognostischer Index (ISSWM) für M. Waldenström

Faktoren: β2-Mikroglobulin > 3 mg/l; Anämie (Hb < 11,5 g/dl); Thrombozytopenie (< 100 G/l); monoklonales IgM > 7,0 g/l

Risiko:

niedrig

intermediär

hoch

Alter < 65 Jahre

≤ 1 Faktor

2 Faktoren

> 2 Faktoren

Alter > 65 Jahre

≤ 2 Faktoren

> 2 Faktoren

5-Jahres ÜL 87 % 68 % 36 %

 

Therapie

 

Primäre Therapieoptionen

 

Pat. mit M. Waldenström profitieren mehr von einer BR-Therapie (☞ Schema 10; 4–6 Zyklen wegen eingeschränkter hämatopoetischer Reserve); alternativ ist Chlorambucil/Dexamethason/Rituximab sehr gut verträglich.

 

Cave: Rituximab-Mono-Tx nicht bei hohem IgM-Spiegel wegen der Gefahr eines IgM-Flares (krisenhafter Anstieg des IgM)!

 

Rezidivtherapie

 

Nach längeren Remissionen (> 2 Jahre) kann die initiale Tx wiederholt werden. Beim rezidivierten bzw. nicht mit einer CTx behandelbarem M. Waldenström ist Ibrutinib zugelassen; in der rezidivierten Erkrankung wird Bortezomib (off label) oder bei jüngeren Patienten individuell eine autologe SZT empfohlen.

 

Neue Therapieoptionen und Studien

 

In Studien werden in der 1st-line-Tx „targeted“ Ansätze (Bortezomib, Ibrutinib, PI3K-Inhibitoren) in Kombination mit milder CTx untersucht. Der moAK Obinutuzumab wird als Alternative zu Rituximab geprüft. Im Rezidiv werden in Zukunft CTx-freie Kombinationen getestet, die auf unterschiedliche Signalpfade zielen.

 

Alle Pat. sollen möglichst in Studien behandelt werden (aktuelle Studien siehe Kompetenznetz Maligne Lymphome, http://kml.clinicalsite.org/de).

 

  • Studie EWMW-1: Dexamethason, Rituximab, Cyclophosphamid (DRC) ± Bortezomib
  • Studie ECMW-R1: Rituximab ± Ibrutinib beim rez. M. Waldenström

 

Marginalzonen-Lymphom

 

Ätiologie: Bei einigen Marginalzonen-Lymphomen (MZoL) besteht ein Zusammenhang zu infektiösen (z. B. Helicobacter pylori/Magen, Hepatitis C-Virus/Milz) oder immunologischen Erkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom/Speichel- und Tränendrüsen).

 

Inzidenz: 1 (splenische) zu 1 (nodale) zu 6 (extranodale MZoL). Letztere treten in nahezu allen Organen/Geweben auf. Häufigste Lokalisation: Gastrointestinaltrakt (ca. 55 %, davon ca. 80 % im Magen; ca. 0,5 Fälle/100 000 Einwohner/Jahr).

 

Klassifikation

 

MZoL werden in der WHO-Klassifikation in drei Subtypen aufgeteilt: die nodalen MZoL, die splenischen MZoL und die extranodalen MZoL des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT).

 

Therapie

 

Während bei indolenten nodalen Lymphomen Stadium (lokalisiert vs generalisiert) und Tx-Option (RTx vs CTx) zu einer Therapieentscheidung führen, müssen bei extranodalen MZoL ggf. auch Lokalisation und Ätiologie in Erwägung gezogen werden. So können z. B. lokalisierte Magenlymphome (s. u.) mit RTx therapiert werden, nicht aber Lymphome z. B. der Leber, deren Gewebe keine adäquate Strahlendosis zulässt.

 

Bezüglich der Ätiologie sollte z. B. bei einem splenischen MZoL mit bekannter Hepatitis C zunächst eine antivirale Behandlung versucht werden. Nach einer antibiotischen Therapie bei Nachweis von Helicobacter pylori im Stadium I sind dauerhafte Remissionen von Magenlymphomen zu erzielen.

 

Generell ist in den Stadien I und II eine RTx Therapie der Wahl, wenn es das betroffene Gewebe zulässt oder nachdem eine antiinfektiöse Behandlung versagt hat. In fortgeschrittenen Stadien erfolgt eine CTx analog zur Tx follikulärer Lymphome. Das trifft auch für lokalisierte extranodale MZoL zu, deren Gewebe für eine RTx zu sensibel ist.

 

Eine Operation ist bei MZoL nicht indiziert. Eine Ausnahme stellt das splenische MZoL dar. Auch bei einer Knochenmarksinfiltration werden nach Resektion des Organs bei fehlender klinischer Kontraindikation lang andauernde Remissionen beschrieben. Bei Verzicht auf eine primäre CTx bleibt das Lymphom im Falle eines Rezidivs „Zytostatika-naiv“.


 

Extranodale MZoL: MALT-Lymphome

 

Histologie: Die deutschen Hämatopathologen grenzen vom MZoL innerhalb der drei Subgruppen das MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung und eine blastische Variante ab. Die WHO-Klassifikation beschreibt im Gegensatz zu der Erstklassifikation von Isaacson keine aggressive Form des MZoL. Allerdings fand sich in einer prospektiven Untersuchung von Magenlymphomen in lediglich 40 % der Fälle ein indolentes MZoL gegenüber 60 % aggressiver Lymphome, von denen in einem Drittel gleichzeitig MZoL-typische Anteile diagnostiziert wurden.


 

Magenlymphome

 

Der Magen besitzt kein physiologisches lymphatisches Gewebe, sondern erwirbt es – in den meisten Fällen – durch eine Immunreaktion auf eine chronische Infektion mit Helicobacter pylori. Die Struktur ähnelt der des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) im terminalen Ileum.

 

Klinik

 

Symptomatik: Die Beschwerden und das endoskopische Bild sind uncharakteristisch. Die Differenzialdiagnose zu Gastritis, Ulkus oder auch Ka. wird durch die histologische Gewebeuntersuchung geklärt.

 

Diagnostik: Gastroduodenoskopie: Biopsien aus der Läsion und allen Magenabschnitten einschl. Duodenum (Nachweis von Helicobacter aus unauffälliger Schleimhaut!). Endoskopischer Ultraschall: Beurteilung der Eindringtiefe und perigastrischer Lk (dem CT deutlich überlegen!). Koloskopie: Stufenbiopsien einschließlich terminalem Ileum („Mehrorganbefall“ in 6,5 % der Fälle; beeinflusst die Wahl der Tx).

 

Ca. 70 % der Fälle werden in den Stadien I oder II1 diagnostiziert.

 

Therapie

 

Antibiotische Therapie („Eradikation“): Bei Nachweis von Helicobacter pylori ist grundsätzlich eine Eradikation des Keims indiziert. Sie führt (nur!) im Stadium I in 80 % der Fälle zu einer Remission des Lymphoms. 3-mon. Kontrollen des Lymphoms sind erforderlich. Bei PD oder spätestens nach 1 Jahr ohne Normalisierung der Schleimhaut ist eine RTx indiziert.

 

Strahlentherapie: In den lokalisierten Stadien I und II wie bei indolenten nodalen Lymphomen in kurativer Intention. Bei aggressiven Lymphomen ist die RTx Teil der kurativen Tx wegen einer möglichen indolenten Komponente (s. o.). In fortgeschrittenen Stadien ist die Bedeutung der RTx nicht belegt. Beachte: Wegen möglicher Teil-RTx der linken Niere → Kontrolle der Nierenfunktion vor Tx (seitengetrennte Nierenfunktionsprüfung). Eine Erkrankung der Leber muss ausgeschlossen sein.

 

Chirurgische Therapie: Die primäre Op ist lediglich Notfällen wie Perforation oder konservativ nicht beherrschbarer Blutung vorbehalten.

 

Therapie der indolenten Magenlymphome

Stadium I:

a) Keimeradikation (Indikation s. o.)
sonst bzw. bei Versagen:

 

b) RTx: Involved field: Magen und Duodenum; Dosis: 40 Gy

Stadium II1:

Extended field: oberes und mittleres Abdomen (kaudal bis Unterkante LWK 5); Dosis 30 Gy
und:

 

Involved field (Boost): Magen und Duodenum mit benachbarten Lk: 10 Gy

Stadium II2:

Extended field: gesamter Bauchraum (kranial Einschluss der Zwerchfellkuppeln, kaudal Foramina obturatoria – cave: bei Beteiligung iliakaler oder inguinaler Lk nach kaudal Einschluss der Leistenregion!); Dosis: 30 Gy
und:

 

Involved field (Boost): Magen und Duodenum mit benachbarten Lk einschließlich weiterer befallener Lk-Stationen; Dosis: 10 Gy

Stadien III + IV:

☞ Indolente follikuläre Lymphome

 

Therapie der aggressiven Magenlymphome

Stadien I + II:

6 x R-CHOP (☞ Schema 1a/2a), gefolgt von obligater RTx zur Kuration einer möglichen indolenten Komponente (IF; 40 Gy)

Stadien III + IV:

6 x R-CHOP-14 (☞ Schema 2a)

 

Nachsorge

 

Bei Magenlymphomen werden 1/4-jährliche endoskopische Kontrollen (lokalisierte Magen-NHL rezidivieren überwiegend lokal) einschl. der bei nodalen Lymphomen üblichen Untersuchungen empfohlen. Nach 2 Jahren längere Abstände möglich. Vereinzelt wurden Rezidive nach > 4 (bei aggressiven MZoL) bzw. > 8 Jahren (bei indolenten MZoL) beobachtet.


 

Intestinale Lymphome

 

Intestinale NHL sind eine seltene, unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Lokalisationen in Duodenum, Dünndarm und Kolon eine inhomogene Entität.

 

Symptomatisch stehen Zeichen der Okklusion im Vordergrund (insbesondere im Dünndarm häufig erst postop. Diagnosestellung).

 

Diagnostik: Endoskopie wie bei Magen-NHL. Mit zunehmender Möglichkeit zur Doppelballon-Enteroskopie des Dünndarms ist das ganze Intestinum der bioptischen Diagnostik zugänglich.

 

Cave: Seltene Lokalisationen (Kolon, Duodenum) erfordern genaueste Untersuchung des übrigen GI-Traktes. Untersuchungen zur Ausdehnungsdiagnostik wie bei follikulären Lymphomen. Ca. 65 % der intestinalen NHL sind lokalisiert.

 

Therapie

 

Generell ist bei indolenten Lymphomen in den Stadien I und II die kurative RTx indiziert (EF 30 Gy und IF 10 Gy Boost). Cave: Risikoorgane (Leber, Nieren). Fortgeschrittene Stadien (III und IV) ☞ Magenlymphome.

 

Die Behandlung aggressiver Lymphome erfolgt analog der der Magenlymphome.

 

Therapien in Studien

 

Pat. sollen möglichst in Studien behandelt werden (aktuelle Studien siehe Kompetenznetz Maligne Lymphome, http://kml.clinicalsite.org/de).

 

Für alle Marginalzonen-Lymphome besteht ein konsiliarisch-interaktives Register: mzol.register@uniklinik-ulm.de.

 

Konsiliarische Anfragen: Dr. P. Koch, prfkoch@aol.com; Prof. C. Buske, christian.buske @uniklinik-ulm.de.


 

Mantelzell-Lymphom

 

Im Vergleich zu den anderen indolenten Lymphomen ungünstige Prognose. Mantelzell-Lymphome (MCL) sprechen nur unzureichend auf CTx an und sind i. d. R. rasch progredient mit einer mittleren Überlebensdauer von 3–7 Jahren.

 

Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI)

 

Als prognostischer Score bei Pat. mit MCL bewährt. Es gehen ein: Alter, ECOG-Status, LDH, Leukozyten. Berechnung mit Apps (kostenloser Download über www.qxmd.com) oder online (www.qxmd.com/calculate-online/hematology/prognosis-mantle-cell-lymphoma-mipi).

 

ÜL in Abhängigkeit vom Score:

 

  • 0–3 = niedrig – medianes OAS > 60 Mon.
  • 4–5 = intermediär – medianes OAS von 51 Mon.
  • 6–11 = hoch – medianes OAS von 29 Mon.

 

Therapie

 

Primärtherapie

 

Jüngere Pat.: HD-Cytarabin-Tx mit autologer SZT als Tx-Standard (besseres PFS).

 

Ältere Pat.: R-CHOP (alternativ CHOP ohne Vincristin + Bortezomib) oder BR mit Rituximab-Erhaltungs-Tx.

 

Rezidivtherapie

 

  • Bei Erstrezidiv (> 24 Mon.): erneut CTx + Rituximab ± Rituximab-Erhaltung oder Radioimmuntherapie).
  • Bei Frührezidiv jüngerer Pat. (< 24 Mon) individuelle Diskussion einer allogene SZT mit reduzierter Konditionierung.
  • Bei fortgeschrittenem Rezidiv (älterer) Patienten: Option einer Mono-Tx z. B. mit Ibrutinib, Temsirolimus (beide zugelassen) oder Lenalidomid (Zulassung 2016 erwartet).

 

Neue Therapieoptionen und Studien

 

In Studien werden „targeted“ Ansätze (Ibrutinib, Temsirolimus, Lenalidomid; Venetoclax) in Kombination mit CTx geprüft. In einer Phase-I-Studie wurde z. B. in allen auswertbaren Pat. mit der Kombination BR + Temsirolimus (BeRT) eine Remission erzielt.

 

Aktuelle Studien kombinieren zudem „targeted“ Ansätze verschiedener Zellprogramme, z. B. Ibrutinib (B-Zell-Rezeptor) / Venetoclax (Apoptose).

 

Alle Pat. sollen möglichst in Studien behandelt werden (aktuelle Studien siehe Kompetenznetz Maligne Lymphome, http://kml.clinicalsite.org/de).

 

  • MCL elderly R2: R-CHOP vs R-CHOP/R-HAD → Rituximab ± Lenalidomid
  • TRIANGLE: R-CHOP/R-DHAP → myeloablative RTx ± Ibrutinib, R-CHOP/R-DHAP + Ibrutinib
  • R-HAD: Rituximab, HD-AraC und Dexamethason ± Bortezomib (☞ Schema 17)