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11/2015 - Östrogenrezeptor-positiver Brustkrebs: Kein Langzeitbenefit durch Docetaxel

 

Die adjuvante Taxan-Behandlung von Patientinnen mit Lymphknoten-positivem frühem Brustkrebs hat wahrscheinlich keinen Langzeiteffekt auf das krankheitsfreie Überleben. In der 10-Jahresanalyse der Studie BIG 2-98 war der nach 5 Jahren beobachtete Benefit nicht mehr nachweisbar.


In den späten 90iger Jahren war allgemein akzeptiert, dass eine adjuvante zytotoxische Chemotherapie mit Anthracyclinen die Mortalität von Patientinnen mit operablen Mammakarzinomen reduziert. Eine weitere Mortalitätsreduktion erhoffte man sich von der Integration von Taxanen in die Therapieschemata.

Die multizentrische, randomisierte Breast International Group-Studie 2-98 (BIG 2-98-Studie) untersuchte den Effekt von Docetaxel in Kombination mit einer Anthracyclin-basierten adjuvanten Chemotherapie. 2887 Patienten mit Lymphknoten-positivem Brustkrebs wurden zwischen 1998 und 2001 zu 4 verschiedenen Therapieschemata randomisiert:

  • 4 Doxorubicin-Gaben alle drei Wochen gefolgt von 3 Zyklen Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil im Abstand von drei Wochen (sequentielle Kontrollen)
  • 4 Doxorubicin/Cyclophosphamid-Gaben alle drei Wochen gefolgt von 3 Zyklen Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil im Abstand von drei Wochen (Parallel-Kontrollen)
  • 3 Doxorubicin-Gaben gefolgt von drei Docetaxel-Gaben, anschließend 3 Zyklen  Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil jeweils im Abstand von drei Wochen (sequentielle Docetaxel-Therapie)
  • 4 Dosen Docetaxel/Doxorubicin im Abstand von drei Wochen gefolgt von 3 Zyklen Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil im Abstand von drei Wochen (parallele Docetaxel-Therapie)

Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben in beiden Docetaxel-Gruppen kombiniert im Vergleich zu beiden Kontrollen.

Nach median 10,1 Jahren Nahbeobachtung ließen sich weder für das krankheitsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,91; 95% Konfidenzintervall 0,81-1,04; p = 0,16) noch für das Gesamtüberleben (HR 0,88; 95% KI 0,76-1,03; p = 0,11) signifikante Docetaxel-Effekte im Vergleich zu den Kontrollen nachweisen. Auch der Vergleich der beiden sequentiellen Behandlungsgruppen zeigte keinen Vorteil von Docetaxel (HR 0,86; 95% KI 0,72-1,03; p = 0,10).

Lediglich in der Subgruppe der Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen mit Ki67-Antigen ≥14% wurde eine 5,4%ige Verbesserung des 10-Jahresüberlebens beobachtet (p=0,03). Eine Analyse zum Zusammenhang zwischen Ki67-Antigen-Status, Überleben und Docetaxel-Therapie ergab darüber hinaus bei Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen mit hohen Ki67-Spiegeln (hoch proliferative Tumore) Trends zu verbessertem krankheitsfreien und Gesamtüberleben mit Docetaxel.

Die Autoren vermuten, dass der fehlende Langzeit-Vorteil von Docetaxel mit der intensivierten Chemotherapie im Kontrollarm zusammenhängen könnte. Beispielsweise wurde in den Kontrollgruppen die Zahl der Doxorubicin-Zyklen von 3 auf 4 erhöht (sequentielle Therapie) oder es wurde Doxorubicin zusammen mit Cyclophosphamid gegeben (Parallel-Therapie).

Sonnenblick A et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2–98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer. European Journal of Cancer 2015; 51: 1481–1489