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09/2016 - Kleinzelliges Lungenkarzinom: Kein Benefit durch Ipilimumab

 

Die Addition von Ipilimumab zu einer platinbasierten Standardtherapie verlängert die Überlebensdauer von Patienten mit fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinomen nicht, verursacht aber mehr unerwünschte Ereignisse.

 

Kleinzellige Lungenkarzinome sind sehr aggressive Tumore. Die aktuelle Standardtherapie (Etoposid plus Cisplatin oder Carboplatin) führt lediglich zu einem medianen progressionsfreien Überleben von zwei bis drei Monaten und die Zweijahresüberlebensrate liegt unter 5%.

 

Ipilimumab, ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der die vom CTLA-4-Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zellen blockiert, kann durch selektive Depletion regulatorischer T-Zellen das Verhältnis von intratumoralen T-Effektorzellen zu regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt. Die Substanz verbesserte in Phase-III-Studien das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant. Positive Effekte wurden auch in Phase II-Studien bei Patienten mit kleinzelligen Lungenkarzinomen beobachtet.

 

In einer Phase III-Studie wurden 1132 Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom, die vier dreiwöchentliche Zyklen der Standardtherapie Etoposid plus Platin (Cisplatin oder Carboplatin) erhielten, zusätzlich zu Ipilimumab (10 mg/kg alle drei Wochen) oder Placebo randomisiert. Die Ipilimumab-Behandlung erfolgte phasenversetzt, die Chemotherapie wurde während der Zyklen 1 bis 4 appliziert, Ipilimumab während der Zyklen 3 bis 6. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

 

Insgesamt 954 Patienten waren auswertbar (Chemotherapie plus Ipilimumab = 478; nur Chemotherapie plus Placebo = 476).

 

  • Mit Chemotherapie plus Ipilimumab wurde ein medianes Gesamtüberleben von 11,0 Monaten im Vergleich zu 10,9 Monaten mit Chemotherapie allein beobachtet. (HR: 0,94; 95% KI: 0,81-1,09; p = 0,3775).
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug mit Ipilimumab 4,6 Monate und ohne Ipilimumab 4,4 Monate (HR: 0,85; 95% KI. 0,75-0,97).
  • Die Gesamt-Ansprechrate war mit jeweils 62% in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar.
  • Dritt- und viertgradige unerwünschte Ereignisse wurden bei 48% der Ipilimumab-Patienten und 44% der Patienten beobachtet, die nur eine Chemotherapie erhielten.
  • In der Chemotherapie-Gruppe wurden Neutropenien (24%), Anämie (11%) und verminderte Neutrophile (6%) am häufigsten beobachtet.
  • In der Ipilimumab-Gruppe Neutropenie (14%), Anämie (8%) und Diarrhö (7%).
  • In dieser Gruppe wurden zusätzlich endokrine immunassoziierte Toxizitäten wie Hypothyreose (3%), Hyperthyreose (2%), Hypophysitis (1%) und Nebenniereninsuffizienz (1%) beobachtet.
  • 18% der Chemotherapie plus Ipilimumab-, aber nur 2% der Chemotherapie-Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.
  • In der Kombinationsgruppe starben 5 Patienten in Zusammenhang mit der Therapie, bei alleiniger Chemotherapie zwei Patienten.

 

Reck M et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposid and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016; 34: published online on July 25, 2016; DOI:10.1200/JCO.2016.67.6601.