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11/2016 - Tivantinib bei resistenten kolorektalen Tumoren: Benefit in speziellen Subgruppen

 

Wird Tivantinib zusätzlich zu Cetuximab und Irinotecan gegeben, nimmt das progressionsfreie Überleben spezieller Subgruppen von Patienten mit kolorektalen KRAS-Wildtyp-Karzinomen zu. In der Gesamtpopulation der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren wurden jedoch keine Vorteile beobachtet.

 

Die personalisierte Krebsmedizin wird immer zielgerichteter. Tivantinib, ein neuer MET-Inhibitor, ist nur in speziellen Subgruppen von Patienten mit kolorektalen KRAS-Wildtyp-Tumoren aktiv. Eine starke Expression von MMNG HOS transforming Gen (MET)-Rezeptor-Tyrokinase und hepatischem Wachstumsfaktor (HGF) wurde mit metastasierter Erkrankung und schlechter Prognose in Verbindung gebracht.

 

Eine randomisierte doppelblinde Phase-II-Studie verglich jetzt zweiwöchentlich Cetuximab/Irinotecan plus Tivantinib (oral, zweimal täglich 360 mg) mit zweiwöchentlich Cetuximab/Irinotecan plus Placebo in der Zweitlinientherapie von 122 Patienten mit inoperablen, metastasierten oder fortgeschrittenen kolorektalen KRAS-Wildtyp-Tumoren. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.

 

  • Nach median 15,9 Monaten Nachbeobachtung betrug das mediane progressionsfreie Überleben der 117 auswertbaren Patienten mit Tivantinib 8,3 Monate und mit Placebo 7,3 Monate (HR: 0,85; 95% KI: 0,55-1,33;
    p=0,38).
  • Beim Gesamtüberleben wurde ebenfalls ein nicht signifikanter Trend zugunsten von Tivantinib beobachtet (19,8 vs. 16,9 Monate; HR: 0,70; p=0,15).
  • Die Gesamtansprechrate betrug mit Tivantinib 45% (mediane Ansprechdauer: 28,8 Wochen) und mit Placebo 33% (mediane Ansprechdauer: 29,4 Wochen).

 

Von 82 Patienten wurden zu Studienbeginn Biomarker bestimmt, um die Tumoren nach hohen und niedrigen MET- und PTEN-Spiegeln zu klassifizieren.

 

  • Bei Patienten mit hoher MET-Expression (n=44) betrug die Gesamt-Ansprechrate mit Tivantinib und Placebo 54% vs. 30%, das progressionsfreie Überleben 7,9 vs. 5,8 Monate und das Gesamtüberleben 22,3 vs. 17,6 Monate. Die Unterschiede waren nicht signifikant.
  • Bei Patienten mit niedriger MET-Expression hatte Tivantinib keinen Effekt auf Ansprechrate und Gesamtüberleben, verbesserte aber das progressionsfreie Überleben signifikant.
  • Niedrige PTEN-Expression und/oder Erstlinientherapie mit Oxaliplatin waren ebenfalls mit einem besseren Effekt von Tivantinib assoziiert.

 

Die Autoren schlussfolgern, dass Tivantinib progressionsfreies und Gesamtüberleben von nicht selektierten Patienten mit vorbehandelten kolorektalen KRAS-Wildtyp-Tumoren zwar nicht verbessert, die weitere Untersuchung von MET-Inhibitoren wegen der vielversprechenden Ergebnisse in Subgruppen, insbesondere bei Patienten mit hoher MET-Expression aber fortgesetzt werden sollte.

 

Eng C et al. A randomized, placebo-controlled, phase 1/2 study of tivantinib (ARQ 197) in combination with irinotecan and cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer with wild-type KRAS who have received first-line systemic therapy. Int J Cancer 2016; 139: 177-186