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Supportive Therapie - Stammzelltherapie

Stammzelltherapie

Vorbemerkung

 

  • Allogene Stammzelltransplantation (SZT): intravenöse Transfusion hämatopoetischer Stammzellen von einem Spender auf ein anderes Individuum (= Empfänger)
  • Autologe SZT: Spender = Empfänger

 

Allogene Stammzelltransplantation

 

Wirkprinzipien/Grundgedanken zur allogenen SZT:

 

  • Konditionierungstherapie: Reduktion der malignen Zellen (= Tumorlast) durch CTx/RTx.
  • Immuntherapeutischer Effekt der Spenderzellen gegen die hämatologische Neoplasie: „Graft-versus-Tumor-Effekt“ (GvT); effektiver bei geringerer Leukämiezelllast; einzige kurative Option bei therapierefraktären Erkrankungen; oftmals mit einer „Spender-gegen-Wirt-Erkrankung“ (graft-versus-host disease, GvHD) assoziiert.
  • Die therapeutische Entscheidung bezüglich allogener SZT muss für jeden Patienten individuell getroffen werden, basierend auf dem Risikoprofil der Erkrankung, dem Ansprechen auf die Therapie, dem Perfomance-Status und Komorbiditätsprofil (Karnofsky, Sorror, EBMT-Score).
  • Bei prinzipieller Notwendigkeit einer allogenen SZT sollte unverzüglich mit einem Transplantationszentrum (Prüfung der Indikation; ggf. Einleitung einer Spendersuche; Vorbereitung des Patienten) Kontakt aufgenommen werden.

 

Indikationen zur allogenen SZT (☞ Tabelle)

 

Allogene SZT werden bei folgenden Gruppen von Erkrankungen durchgeführt:

 

  1. myeloische Erkrankungen:
    • AML mit Hochrisikoprofil
    • MDS mit Hochrisikoprofil
    • chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
    • primäre Myelofibrose (PMF)
  2. schwere aplastische Anämie (SAA)
  3. hereditäre Störungen/Stoffwechselerkrankungen
  4. lymphatische Erkrankungen:
    • ALL mit Hochrisikoprofil
    • individualisierte Entscheidung bei Hochrisiko-Lymphomen/-CLL oder multiplem Myelom

 

Entität

Indikation zur allogenen SZT (Erwachsene)

Akute myeloische Leukämie (AML)

  • primäres Induktionsversagen
  • 1. CR bei ungünstigem genetischem Risikoprofil
  • Rezidiv bzw. 2. CR bei günstigem/intermediärem Risikoprofil

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

  • primäres Induktionsversagen
  • 1. CR bei ungünstigem Risikoprofil
  • Rezidiv
  • Anstieg der MRD-Last

Chronische myeloische Leukämie (CML)

  • Akzeleration, Blastenphase bei TKI-Resistenz
  • ungenügendes Ansprechen auf TKI (2./3. Generation)

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

  • Hochrisikoprofil (IPSS/IPSS-R), Zyto-/Molekulargenetik
  • Blastenprogress (bzw. s-AML)
  • allogene SZT einzige kurative Option

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

  • fortgeschrittene Stadien
  • ungünstige Zyto-/Molekulargenetik
  • einzige kurative Option

Primäre Myelofibrose (PMF)

  • fortgeschrittene Stadien (IPSS, D-IPSS)
  • Übergang in s-AML
  • einzige kurative Option

Lymphome

  • in Ausnahmesituationen bei Rezidiv/Tx-refraktärem Lymphom, jüngeren Patienten

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

  • in Ausnahmesituationen
  • z. B. Hochrisikoprofil (TP53-Mutation oder 17p-Deletion) bei jüngeren Pat.

Multiples Myelom

  • Evaluation in Studien; ggf. Indikation bei Hochrisikoprofil/jüngeren Pat.

Schwere aplastische Anämie (SAA)

  • Indikation je nach Ansprechen auf die Immunsuppression
  • Erstlinienoption bei HLA-identem Familienspender (Knochenmark als SZ-Quelle; bessere Ergebnisse, da weniger GvHD)

Hämoglobinopathien

  • β-Thalassaemia major u. a.

CR komplette Remission, MRD minimal residual disease, IPSS International Prognostic Scoring System, IPSS-R revidiertes IPSS, D-IPSS dynamisches IPSS

 

Spenderwahl

 

Humane Leukozytenantigene (HLA) der Klasse I: HLA-A, -B, -Cw; Klasse II: HLA-DR, -DQ, -DP; Bindung der HLA-Moleküle an endogene (Klasse I) oder exogene Eiweißstrukturen (Klasse II); Erkennung durch T-Zellen; gekoppelte Vererbung der HLA-Merkmale.

 

  • HLA-idente Geschwister (matched related donor, MRD): Gut geeignete SZ-Spender, jedoch haben nur ca. 25 % der Patienten ein HLA-identes Geschwister. Syngene SZT: Empfänger und Spender sind eineiige Zwillinge.
  • Bei fehlendem HLA-identem Geschwisterspender wird in den Registern meist ein HLA-kompatibler Fremdspender (matched unrelated donor, MUD) gefunden. Alternative: Nabelschnurblut. Steigender Trend: haploidente Transplantationen, z. B. vom Vater oder der Mutter auf das Kind, wobei nur 50 % des Genoms übereinstimmen. Die Deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS) verfügt aktuell über 5 Millionen Spender.

 

Bei hoch auflösender HLA-Genotypisierung bestehen zumeist keine relevanten Unterschiede zwischen HLA-identen Fremdspendertransplantationen und HLA-identen Geschwisterspendern mehr. In Ausnahmefällen ist eine Abweichung des HLA-Typs in 1 von 10 getesteten Genloci akzeptabel (Mismatch-Transplantation), jedoch mit erhöhtem Risiko.

 

Stammzellquellen für die allogene SZT

 

Stammzellquellen für erwachsene Patienten: am häufigsten Zytokin-mobilisierte periphere Blutstammzellen (PB-SZT), seltener Knochenmark (KM), seltener Nabelschnurblut (cord blood, CB).

 

Knochenmark

 

  • Aufbau einer stabilen Hämatopoese: Zielmenge 2–3 x 108 nukleäre Zellen/kg Empfänger-Körpergewicht im Apheresat (entsprechend 10–15 ml KM/kg Spender-KG)
  • Entnahme unter sterilen Bedingungen in Vollnarkose; geringe Risiken für den Spender (anästhesiologische Komplikationen, lokale Infektionen, Hämatome, postop. Fieber)
  • bei Blutgruppeninkompatibilität (AB0 major mismatch): Erythrozytendepletion aus dem KM

 

Periphere Blutstammzellen (PBSZ)

 

Hämatopoetische SZ zirkulieren im peripheren Blut; ihre Konzentration wird u. a. durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, G-CSF) deutlich gesteigert. Nach G-CSF Stimulation werden Leukozyten-Spitzenwerte an den Tagen 4–5 erreicht. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt die Apherese der PBSZ vom SZ-Spender. Die Anwendung von G-CSF zur SZ-Mobilisierung kann zu Knochen- und Kopfschmerzen führen (in Einzelfällen: thrombembolische Ereignisse, Milzruptur, anaphylaktoide Reaktionen). Langzeitfolgen für die Spender wurden bisher nicht beschrieben. Die PBSZ-Entnahme erfolgt ambulant ohne Narkose. Bei AB0-Blutgruppeninkompatibilität entfällt die Erythrozytendepletion.

 

Nabelschnurblut

 

Reich an hämatopoetischen SZ. Kryokonservierte CB-Präparate sind als Alternative zur unverwandten PBSZT oder KMT etabliert. Aufgrund der geringeren T-Zell-Proliferationsaktivität im CB geringeres GvHD-Risiko; ein höherer Grad von HLA-Inkompatibilität ist akzeptabel. Allerdings ist eine CBT bei erwachsenen Patienten wegen der niedrigeren SZ-Zahl mit einem verzögerten Engraftment und höherem Risiko (bis zu 20 %) eines Transplantatversagens (graft failure) verbunden.

 

Übersicht über die verschiedenen Stammzellquellen für die allogene SZT

 

Knochenmark (KM)

Periphere Blutstammzellen (PBSZ)

Nabelschnurblut (CB)

Stammzellgewinnung

stationär, Vollnarkose

ambulante Entnahme

Notwendigkeit einer Nabelschnurblutbank

Stammzellgabe

meist frisches Präparat, selten kryokonserviert

meist frisches SZ-Präparat, selten kryokonserviert

kryokonserviert

Engraftment

etwas verzögert (Ø Tag +20 bis +22)

schnell (ØTag +14 bis +16)

deutlich verzögert

GvHD-Risiko

geringer

höher (T-Zellzahl ↑; G-CSF-Effekt)

geringer

Zielgruppe/bessere Option

z. B. erwachsene Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen (z. B. SAA)

z. B. erwachsene Patienten mit malignen Erkrankungen

z. B. pädiatrische Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen

 

Durchführung der allogenen SZT

 

  • Beginn der allogenen SZT: Konditionierung mit (R)CTx zur Tumorzell-Eradikation.
  • Zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung/GvHD: Immunsuppression/weitgehende Immunablation, meistens durch Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin A, Tacrolimus), Anti-T-Zell-Antikörper (Antithymozytenglobulin, ATG) oder hoch dosiertes Cyclophosphamid nach allogener SZT (z. B. bei haploidenter Transplantation). Auch Selektion bestimmter Subpopulationen immunkompetenter T-Zellen ist möglich.
  • ATG (Antithymozytenglobulin): Antikörperpräparat, das durch die Immunisierung von Tieren (Kaninchen, Pferde) mit menschlichen T-Lymphozyten hergestellt wird. ATG begünstigt das Engraftment (Anwachsen der Stammzellen) und reduziert das GvHD-Risiko. Cave: anaphylaktische Reaktionen sind sehr häufig (Monitor, Supportivmaßnahmen, antiallergische Prophylaxe und Therapie).
  • 1–2 Tage nach Beendigung der Konditionierung erfolgt die eigentliche Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation über einen großlumigen zentralvenösen Zugang. Falls die SZ-Gabe erst mit Latenz einiger Tage möglich ist, werden die SZ in Flüssigstickstoff kryokonserviert.
  • Die Rekonstitution der Hämatopoese wird durch wenige Blutstammzellen erreicht. Bestimmung: Colony-assay-Funktionstests, immunologischer Stammzellmarker CD34: Minimum: 2,0 x 108 kernhaltige KM-Zellen oder 2,0 x 106 CD34+ PBSZ pro kg Empfänger-KG.
  • Aplasie: Nach myeloablativer Konditionierung 8–14 Tage nach PB-SZT, 21–28 Tage nach KMT (verkürzt bei G-CSF-Gabe). Nach dosis- bzw. toxizitätsreduzierter Konditionierung (reduced intensity conditioning, RIC) kürzere Aplasiephasen (z. B. Stromaeffekt des KMs).

 

Konditionierungsschemata zur allogenen SZT (Beispiele)

1

TBI/Cy (myeloablative Konditionierung)

 

TBI

2 x 2

Gy

 

Tag –6 bis –4

 

Cyclophosphamid

60

mg/kg KG

i. v.

Tag –3 bis –2

2

Bu/Cy (myeloablative Konditionierung)

 

 

Busulfan

4 x 0,8

mg/kg KG

i. v.

Tag –7 bis –4

 

Cyclophosphamid

60

mg/kg KG

i. v.

Tag –3 bis –2

3

FC (reduzierte Konditionierung)

 

 

Fludarabin

25

mg/m²

i. v.

Tag –7 bis –3

 

Cyclophosphamid

1 000

mg/m²

i. v.

Tag –4 bis –3

 

TBI total body irradiation

 

Komplikationen

 

Abhängig von Konditionierung, Krankheitsstatus, Vorbehandlung, Aplasiedauer.

 

Transplantationsbezogene Mortalität (TRM) sehr variabel: je nach Alter, Grunderkrankung, Konditionierungsverfahren, HLA-Übereinstimmung 10–40 %.

 

Venenverschlusserkrankung (veno-occlusive disease, VOD): seltene, potenziell lebensbedrohliche Komplikation, die durch bestimmte Substanzen (z. B. Busulfan) oder Kombinationen (z. B. Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid) ausgelöst werden kann.

 

Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungswahrscheinlichkeit (Substitutionsprophylaxe!).

 

Infektionen

 

Mehrwöchige KM-Aplasie; T-lymphozytäre Abwehr durch Immunsuppression 3–12 Monate lang supprimiert → obligat: Prophylaxe opportunistischer bakterieller Infektionen, HSV-Reaktivierung, Mykosen, P. jirovecii. CMV-Viruslast-Monitoring; bei CMV-Reaktivierung präemptiv Ganciclovir/Valganciclovir.

 

Häufigste Ursache einer Sepsis: grampositiv: ZVK; gramnegativ: toxische Mukositis im Darm, Urosepsis (z. B. bei Blasendauerkatheter).

 

In der Frühphase nach SZT v. a. bakterielle Infektionen (Sepsis durch Haut-/Darmflora, Urosepsis); spätere Infektionen oft viraler Genese (CMV-/EBV-Reaktivierung, HSV-Stomatitis). Pilzinfektionen in jeder Phase möglich (z. B. Candida-Sepsis, Lungenaspergillose, Mucormykose).

 

Graft versus Host Disease (GvHD)

 


Immunreaktion der Spenderhämatopoese gegen den Empfängerorganismus.

 

Prophylaxe: Ciclosporin A, Tacrolimus, Steroide, MTX, MMF, ATG, Cyclophosphamid. T-Zell-Depletion aus dem Transplantat effektiv, aber komplikationsreich (Risiko für Transplantatversagen).

 

Akute GvHD: meist in den ersten 100 Tagen; Haut (Erytheme) > Darm (Diarrhö) > Leber (Hepatopathie). Intervention: Steroide; ggf. weitere Immunsuppressiva wie Ciclosporin A/Tacrolimus, MMF. Bei steroidrefraktärer GvHD: Verläufe sehr ungünstig, ggf. T-Zell-AK oder extrakorporale Photopherese (ECP)/PUVA-Bestrahlung). Eine histologische Sicherung der GvHD sowie Ausschluss anderer Ursachen (z. B. CMV-Enteritis) ist anzustreben. Cave: Strenges Monitoring der immunsuppressiven Therapie in den ersten Monaten nach Tx.

 

Chronische GvHD: Prinzipiell Befall jedes Organs möglich; häufig Haut (Sklerodermie-artig), Mundschleimhäute, Augen (Sicca-Syndrom), Polyserositis. Therapie: Steroide, Ciclosporin A, MMF (schwere Fälle: PUVA-Bestrahlung, extrakorporale Photopherese).

 

Spätkomplikationen

 

  • mögliche Spätfolgen: Fatigue, Lungenfibrose, Katarakt, Zweitneoplasien (Langzeitnachsorge!)
  • eingeschränkte Lebensqualität bei chronischer GvHD

 

Autologe Stammzelltransplantation

 

Myeloablative HD-Tx durch Retransfusion von vorab gewonnenen und kryokonservierten SZ. Heilung nur durch Tumorzell-Eradikation durch die HD-Tx/RTx; kein Immuneffekt!

 

Durchführung der autologen SZT in spezialisierten Zentren.

 

Indikationen zur autologen SZT bei Erwachsenen

 

Häufigste Indikationen: lymphatische Erkrankungen (Lymphome, multiples Myelom); selten bei soliden Tumoren und Autoimmunerkrankungen.

 

Entität

Indikation

Hochmaligne Lymphome

  • Frührezidiv/Progress

Niedrigmaligne Lymphome

  • Frührezidiv/Progress

M. Hodgkin

  • Rezidiv

Plasmazellneoplasien

  • Multiples Myelom; Amyloidose

Solide Tumoren

  • Rezidivierter/refraktärer Keimzelltumor
  • CTx-sensitive Sarkome

Autoimmunerkrankungen

  • HD-Tx zur vollständigen Immunsuppression im Rahmen spezieller Protokolle (z. B. bei multipler Sklerose)

Weitere Indikationen

  • ggf. im Rahmen der Konsolidierung/Postremissions-Tx bei akuten Leukämien

 

Durchführung der autologen SZT

 

  • Gewinnung der CD34+ Zellen mittels SZ-Apherese aus dem PB. Steady-State-Mobilisierung: SZ-Mobilisation nur durch Wachstumsfaktoren; meist erfolgt jedoch zuvor eine mobilisierende CTx. G-CSF wird 4–5 Tage s. c. verabreicht (ggf. Ergänzung mit Plerixafor); die Apherese erfolgt an 1–2 Tagen, sobald nach dem Leukozytennadir mindestens 10/µl CD34+ Zellen im PB gemessen werden. Mindestzellzahl: 2,0 x 106 CD34+/kg Empfänger-KG. Bei insuffizienter peripherer SZ-Mobilisierung: SZ-Gewinnung durch KM-Entnahme möglich. Kryokonservierung des SZ-Präparats auch jahrelang in einer Dimethylsulfoxid(DMSO)-haltigen Lösung.
  • Purging: Reinigung der SZ-Apheresate von malignen Zellen z. B. anhand immunmagnetischer Methoden kontrovers diskutiert.
  • Vor der autologen SZT Verabreichung der HD-CTx: z. B. Melphalan bei multiplem Myelom, „BEAM“ bei Hodgkin-Lymphom; evtl. RCTx (z. B. bei Mantelzell-Lymphom).
  • Die Retransfusion der autologen SZ erfolgt meist nach 24-stündiger Pause nach der letzten CTx. Nach dem Auftauen werden die konservierten SZ zentralvenös infundiert (cave: zu lange Erwärmung → Zunahme der DMSO-Zytotoxizität!). NW von DMSO: Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Hypotonie, Sättigungabfall (Prämedikation mit Steroiden + Antihistaminika; Monitorüberwachung).

 

Komplikationen und Supportiv-Tx bei autologen SZT

 

Gefährdung durch bakterielle Infektionen während der KM-Aplasie: orale/gastrointestinale Mukositis (durch HD-RCTx), erhöhtes Risiko bakterieller Infektionen; oftmals Opiate sowie parenterale Ernährung notwendig. Inzidenz febriler Neutropenien: 40–60 %. Systemmykosen seltener. Nach Rekonstitution der Myelopoese mehrwöchige lymphatische Abwehrschwäche (cave: HSV, CMV, P. jirovecii).

 

Tx-bedingte Mortalität bei autologer SZT: 2–5 %. Bei Pat. mit multiplem Myelom werden HD-Tx und autologe SZT vielfach bis zum 70. Lebensjahr angewendet.

 

Aktueller Stand der SZT und Ausblick

 

Autologe und in noch viel höherem Ausmaß allogene SZT sind arbeits-, personal- und kostenintensiv und bergen höhere Risiken für die Pat. als rein konventionelle Tx-Strategien. Die Entwicklung der allogenen SZT ist noch nicht abgeschlossen (z. B. Einbezug älterer Patienten, neue Konditionierungsprotokolle, Erweiterung der Entitäten).

 

Derzeit wird die Verwendung haploidenter Spender evaluiert und optimiert. Die ersten Studien zeigten eine erhöhte Mortalität wegen höherer GvHD-Inzidenzen, was bei 50 %-Kompatibilität zwischen Spender und Empfänger zu erwarten war. Vielversprechend ist die Applikation von hoch dosiertem Cyclophosphamid nach der Tx zur GvHD-Prophylaxe mit weitaus geringerer Mortalitätsrate.

 

Protokolle zur präemptiven oder therapeutischen Applikation von Spenderlymphozyten (donor lymphocyte infusion, DLI) werden weiter optimiert. Bei Patienten mit AML/MDS können demethylierende Substanzen in der Posttransplantationsphase eingesetzt werden.

 

Bei lymphoproliferativen Erkrankungen werden neue Substanzen (Brentuximab, Ibrutinib, Idelalisib u. a.) und immunmodulierende Zelltherapien (chimärische Antigen-Rezeptor-T-Zellen = CAR-T) prä- und post-Tx evaluiert, um die Rezidivraten zu senken.

 

Eine Registrierung aller Transplantationen beim Deutschen Zentralregister für Stammzelltransplantation (DRST) und der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Stammzelltransplantation (EBMT) ist im Sinne einer Qualitätssicherung empfehlenswert.

 

Gegenüberstellung der allogenen und autologen SZT

 

 

Allogene SZT

Autologe SZT

Definition

  • Spender und Empfänger: zwei verschiedene Individuen
  • MRD (matched related donor): verwandter HLA-identer Spender
  • MUD (matched unrelated donor): HLA-identer Fremdspender
  • MMUD (mismatched unrelated donor): HLA-nichtidenter Fremdspender
  • haploidente SZT (z. B. Eltern-Kinder)
  • Patient: Spender und Empfänger

Obere Altersgrenze

  • je nach Allgemeinzustand, Komorbiditäten, biologischem Alter
  • derzeit ca. 70 Jahre, Ausnahmen in Einzelfällen
  • 65–70 Jahre

Generelle Indikationen

  • meist Stammzellerkrankungen
  • akute Leukämien
  • chronische myeloische Erkrankungen
  • angeborene oder erworbene Defekte der Hämatopoese, z. B. SAA
  • meist „Nicht-Stammzell-Erkrankungen“
  • Lymphome, multiples Myelom
  • wenige solide Tumorentitäten
  • Autoimmunkrankheiten im Rahmen von Studien

Stammzell-quelle

  • PBSZ
  • KM
  • Nabelschnurblut
  • PBSZ
  • KM

Wirkmechanismus

  • Eliminierung der Tumorzellen durch
    zytotoxischen Effekt
  • Stammzellersatz
  • Graft-versus-Tumor-Effekt: zelluläre Immuntoxizität
  • Eliminierung der Tumorzellen durch zytotoxischen Effekt

Probleme/
Herausforderungen

  • abnehmende Geschwisterzahl
  • Verfügbarkeit geeigneter Fremdspender entscheidend
  • Spenderregister für ethnische Minoritäten im Aufbau
  • Transplantatgewinnung: ausreichende SZ-Zahl nach Vorbehandlung
  • maligne Kontamination

Neue Therapieansätze

  • haploidente SZT
  • neue Konditionierungsstrategien (z. B. Cyclophosphamid post-Tx)
  • SZ-Selektion ex vivo (CD34+ Anreicherung; T-Zell-Depletion/„T-cell add-back“)
  • CTL: bei Infektionen
  • reduzierte Konditionierung bei MDS und PMF
  • ECP bei akuter/chronischer GvHD
  • Optimierung der Konditionierung

Komplikationen

  • akute und chronische GvHD
  • Infektionen
  • Organtoxizität (z. B. VOD)
  • selten Transplantatversagen
  • Zweitmalignome
  • Infektionen
  • Zweitmalignome

Vorteile

  • hohes Kurationspotenzial für Stammzellerkrankungen
  • häufig einzige kurative Option (z. B. PMF; refraktäre Leukämien)
  • effektive immunologische Tumorkontrolle
  • hohes Kurationspotenzial für chemosensible „Nicht-Stammzell-Erkrankungen“
  • Mortalitätsrisiko < 5 %

Nachteile

  • TRM 10–40 %
  • TRM 2–5 %

CTL zytotoxische Lymphozyten, TRM Transplantations-assoziierte Mortalität, ECP extrakorporale Photopherese

 

Weiterführende Informationen

 

European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): www.ebmt.org.

 

Deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS): www.dkms.de.

 

Deutsches Register für Stammzelltransplantation (DRST): www.drst.de.

 

Zentrales KM-Spenderregister für Deutschland (ZKRD).

 

Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blut-Stammzelltransplantation (DAB-KBT e. V.): www.dag-kbt.de.

 

Bone Marrow Donors Worldwide: www.bmdw.org.

 

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO): www.dgho.de.